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[ASH]霍奇金淋巴瘤研究进展与热点
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2014/5/6 16:26:30

                                                                                                                                                  [ASH]霍奇金淋巴瘤研究进展与热点

    第55届美国血液学会(ASH)年会已在新奥尔良圆满结束。改变霍奇金淋巴瘤(HL)患者预后的CD30-导向抗体药物结合物Brentuximab vedotin(BV)的研究热潮依然不减。新技术的应用使我们对HL有更深入的认识,探索与临床结合更紧密的新型预后指标也同样让人拭目以待。

1 基础研究

    Reichel等对10例初发经典HL(cHL)患者的霍奇金肿瘤细胞(HRS)进行了全基因组外显子测序(WGA),分析了基因的突变、拷贝数变异(CNV)和杂合子丢失(LOH)。
    他们发现了61种重现性突变,超过30%的患者涉及到12个基因的体细胞突变。非同义突变或剪接位点突变涉及到抗原呈递(β2-微球蛋白,β2-M)、染色体的完整性(BCL7A)、NF-K B的激活(A20/TNFAIP3)和蛋白泛素化(HECW2和UBE2A)相关基因。
    综合分析发现80%的患者存在A20和β2-M基因的异常,持续出现的A20突变能引起NF-K B通路的激活,而β2-M的突变会导致细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)I类蛋白复合物缺失表达,β2-M的失活突变几乎都出现在结节硬化型,而5例混合细胞型却无一例发生。
    来自MD Anderson癌症中心的一个研究小组对13例IlL患者做了高通量测序分析(NGS),他们扩增了活检肿瘤组织和外周血的免疫球蛋白重链(1GH)可变区(VH)、高变区(DH)和连接区(JH)的DNA样本。
    结果显示,62%(8例)的淋巴结样本可检测出IGH克隆重排,晚期初治HL较早期有着更高的重排趋势;在此8例患者中,分别有7例和2例可从血浆(8例)和外周血单个核细胞(6例)检测出重排。
    Cozen等对包含3 097例HL患者和11 097例健康对照者的全基因组关联研究(GWAS)进行了荟萃分析,结果显示染色体19p13,3(rsl860661)的易感变异与发生HL的风险相关,此变异点定位于TCF3基因的,2号内含子,具有调节B和T淋巴细胞定向分化的作用。
    他们还发现健康对照者表达更高水平的TCF3-E47转录本,而此转录子的起始位点非常靠近rsl860661位点。他们推测高表达TCF3的前体HRS可能通过增强保留B细胞的免疫表型,从而发挥保护性作用。
    Navarro等发现在cHL中miRNA靶向调节JAK2基因导致JAK/STAT信号通路的异常,他们检测了170例cHL淋巴结和15例反应性淋巴结(RLN)的miR-135a、miR-101、miR-204和miR-216a的表达水平,这些miRNA经生物信息学、海肾荧光素酶和蛋白印迹技术证实可作用于靶基因JAK2。
    研究发现,cHL淋巴结的miRNA表达水平均要明显低于RLN。生存分析显示低表达的miRNA与更短的无病生存期(DFS)、总体生存期(0S)或较差的治疗反应相关,而多因素分析也证实miRNA是0s的一个独立预后因素。
2 预后因素的研究

    美国协作组探讨E2496临床试验中854侧晚期HL随机经ABVD或Stanford V方案治疗的预后因素:单因素和多因素分析显示只有血红蛋白和分期与无进展生存期(PFS)相关,而血红蛋白、分期和年龄与0S相关:他们以此三个因素提出新的评分标准(PS-3),分别计0、1、2和3分,5年PFS率和OS率分别为83%和74%、68%和63%,95%和85%、75%和52%。
    PS-3较IPS评分更为简单直观的对晚期HL进行分层,但它的优势仍需更多的研究支持:绝对淋巴细胞计数(ALC)作为肿瘤侵犯淋巴细胞宿主免疫应答的标志物,而绝对单核细胞计数(AMC)是反映肿瘤微环境的肿瘤相关巨细胞标志物。
    意大利的一个研究小组统计了1 079例cHL患者资料,中位随访6.8年(0.1~19年),5年和10年OS分别为89%和83%,5年PFS率为79%。
    多因素分析表明,AMC和LMR是PFS的独立预后因素,当AMC=750个细胞/mm,或淋巴细胞。单核细胞比(LMR)=1.5时,能明显将患者PFS分为两组。
    巴西的研究小组对cHL的ALC和LMR进行了分析,可评估患者303例,中位年龄为30岁(12~78岁),结节硬化型占68%(207例),晚期HL占69%(210例),91%(276例)的患者初始接受了ABVD的化疗方案,58%(175例)接受放疗巩固。
    完全缓解(CR)率达90.7%,其中早期和晚期HL的CR率分别达97.8%和89.4%。5年OS率和PFS率分别达95%和78%。
    最终研究表明,LMR(1.1并非此组HL的预后不良因素,而ALC>1000个细胞/mlTl3的患者获更长生存(97%比88%,P=0.003)。该研究小组的结论与先前Porrata等结果迥异,可能与发展中国家和发达国家之间EBV感染差异有关。Romann等报道外周血中髓源性抑制细胞(MDSC,CD34+ CD45+ CD11b+ CD33+ CD14-)与HL的预后相关。
    HL患者较健康对照组具有更高水平的MDSC,MDSC低水平者具有更长的中位PFS和更低的PET-2阳性率。意大利的另一个研究小组Hohaus等报道HL患者的血浆游离DNA(cfDNA)水平要明显高于健康对照者,高水平的cfDNA与IPS评分>2分相关,经2个周期化疗后明显下降,多因素分析显示高水平cfDNA与不良预后相关。
    Nakajima等发现无论是ABVD方案化疗还是ABVD方案联合累及野放疗(IFRT)治疗,血清β2-M≥2.5 mg/L(18例)与β2-M<2.5 mg/L(49例)者相比,具有更短的4年PFS率(42%比87%,P=0.000 I)和OS率(60%比98%,P=0.001)。

3 治疗
3.1 特殊类型HL
3.1.1老年人HL
    老年人HL缺乏大样本的研究,美国南卡罗来纳州的研究组回顾性分析了20 815例2000年至2010年的cHL患者。
    中位随访48个月,其中13.8%(2 884例)为老年HL患者(年龄≥65岁),与年轻组相比,分期要更晚(52.6%比37.3%,P<0.001),病理类型更多表现为淋巴细胞减少型(3.3%比0.9%,P<0.001)或混合细胞型(22.5%比11.3%,P<0.001),更易出现结外病变(4.7%比2.2%,P<0.001)。
    老年HL组的1年0s率(64%比95.7%,P<O.001)和5年OS率(49%比89%,P<0,001)低于年轻组,同~分期(-Ⅱ比Ⅲ-IV)比较差异亦有统计学意义。随着老年HL初诊年龄增长,相对生存率明显下降,老年HL的特殊治疗策略亟待探讨。 
3.1.2膈下受累HL
    孤立膈下受累的HL(iHL)预后目前同样也缺少大宗的研究,德国HL研究组(GHSG)评估了治疗强度对iHL预后的影响,低强度组包括以2ABV/2AVD/2AV方案的HD13和以4ABVD方案的HD14两个试验,高强度组则包括以2ABVD方案的HDl3和以2BEACOPPesc(2个增量的BEACOPP)+2ABVD方案的HD14两个试验。
    HDl3和HDl4试验分别有9.3%(139例)和6.0%(84例)iHL。与膈上型相比,iHL更多表现为男性(69.5%比52.1%,P<0.001)、年老(47岁比35岁,P<0.001)、低比例结节硬化型(29.7%比55.3%,P<0.001)。中位随访51个月,iHL的5年PFS率(80.I%比91.2%,P<0.001)和OS率(91.5%比97.6%,P<0.001)均要明显低于膈上型。
    经年龄、性别等调整的多因素分析显示iHL是影响PFS和OS的不良预后因素,但分层后只有低强度组差异具有统计学意义。由此可见,孤立膈下受累是HL的一个预后不良因素,但能被目前GHSG的标准治疗所克服。
3.1.3灰区淋巴瘤
    灰区淋巴瘤介于HL和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)之间,是一组异质性很大的疾病。Evens等分析了100例灰区淋巴瘤的特征和预后生存的关系。
    其中可评估患者96例,临床特征如下:中位年龄39岁(19~86岁),男女比例为1.5:1,56%出现B症状,52%为Ⅲ-Ⅳ期,89%ECOG 0-1分,38%乳酸脱氢酶(LDH)升高,31%出现低蛋白血症,13%骨髓受累,44%纵隔累及,24%大肿块(长径>10 cm),23%国际预后指数(IPI)为3~5分,18%国际预后评分(IPS)为4~7分。
    与非纵隔累及者相比,纵隔累及者更为年轻(37岁比50岁,P<0.001)、更高比例的I~Ⅱ分期(77%比17%,P=0.0001)、低IPS(12%比44%3~7分,P=0.000 2)和IPI(12%比33%3~5分,P=0.000 6)。
    患者主要接受R(利妥昔单抗)-CHOP或ABVD方案的化疗,总缓解率(ORR)达70%,其中完全缓解(CR)达58%。
    含R一线方案具有提高CR的趋势(65%比40%,P=0.07)。中位随访25个月(8~109个月),2年PFS率和OS率分别达41%和84%,分期较晚者(Ⅲ~Ⅳ期)具有更低的PFS率(32%比52%,P=o.020)和OS率(71%比97%。P=o.001)。多因素分析显示只有血清LDH和PFS相关,而B症状、低蛋白血症和Ⅳ期与Os明显相关。
3.1.4 Richter综合征
    Richter综合征中极少部分是慢性淋巴细胞白血病(cLL)向HL转化(Richter转化)。梅奥诊所的Pafikh等报道1995年至201 1年诊断为CLL的3 124例中26例进展为HL,10年Richter转化的发生率为0.5%,从CLL诊断到发生Richter转化的中位时间为6.2年(0~24.5年),男性占81%(21例)。
    转化后的中位OS为3.9年(1.0~5.0年),HL的IPS评分可预测Richter转化者的生存,IPS评分≤2分(占18%)、3分(23%)、4分(36%)和≥5分(23%)患者的中位0s分别为未达到、612年、2.4年和0.3年(P=O.005):接受过CLL治疗者的中位0S要明显低于未治疗者(2.8年比7.6年,P=0.02),而接受核苷类似物化疗患者有更短的生存趋势(1.8年比5.0年,P=0.07)。
    9例Richter转化者进行了EB病毒(EBV)原位杂交检测。卵%为阳性,提示Richler转化可能与EBV感染相关。 
3.2 放疗的地位
    青少年和年轻(AYA)早期HL采用单纯化疗能否影响患者生存和减少继发肿瘤(SM)的风险仍有争议:南美的一个研究小组回顾性分析了1995年至2010年经联合治疗或单纯化疗的5 336例AYA早期HL患者(13.40岁,中位年龄27岁),因放疗的不同分为前组(1995年至2002年,2 793例)和后组(2003年至2010年,2 542例),中位随访89个月(7~191个月),前组联合治疗者较单纯化疗者表现出更高的5年OS趋势(95.0%比93.6%,P=0.058),而后组的联合治疗者则有明显优势(97.3%比95,9%,P=0.008)。
    多因素分析显示单纯化疗和高死亡率相关,而联合治疗者SM的发生率与单纯化疗者相比,差异并无统计学意义。西班牙的研究小组分析了143例HL患者R-s细胞表达环氧合酶一2(COX-2)的预后价值,COX-2阳性组(46例)和阴性组(97例)的5年PFS率和OS率分别为72%和86%(P=0.017),82%和94%(P=0.004)。
    COX-2阳性组接受放疗者的5年PFS率要明显高于未放疗者(80%比54%,P=0.008),而COX-2阴性组则差异无统计学意义(90%比79%,P=0.130)。进一步分析未接受放疗组COX-2阳性者和阴性者的5年PFS差异高达25%(P=0.040),而放疗组只有10%(P=0.090)。
3.3 移植后SM
    由于HL发病年龄较年轻和高治愈率,远期并发症尤其是SM的发生风险越来越受关注。欧洲骨髓移植协作组(EBMT)对2 261例自体造血干细胞移植(ASCT)后的HL回顾性分析,男性占61.5%(1 390例),初诊和移植中位年龄分别为26.8岁和30.2岁,预处理方案采用BEAM/BEAM样(1 300例)和CBV(670例)。
    中位随访10.5年,45.4%(978例)的患者生存。43.7%(959例)的患者移植后复发,17.5%(378例)非复发死亡(NRM)。5、10和15年的复发率分别为43.5%、46.2%和47.0%,而5、10和15年无病生存(DFS)率分别达53.1%、44.4%和38.8%。
    移植后出现SM的患者占5.4%(122例),依次为实体瘤(49例)、急性白血病(26例)、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(23例)和淋巴瘤(17例)等。95例患者出现SM时处于CR,而30例SM患者最终死亡。
3.4 新药研究
3.4.1 BV
    BV作为CD30单抗.药物结合物,能选择性与CD30+细胞结合内化,通过微管破坏剂甲基auristatin E(MMAE)发挥抗微管毒性诱导细胞凋亡。
    华盛顿医学院的一项研究表明,含铂类方案化疗后复发的PET阳性的HL经BV治疗仍能获益。15例患者,中位年龄30.8岁(t7~64岁),PET显示所有患者均有残留肿块,中位的最大肿块直径达12.8 cm。
    经中位为4个疗程标准剂量BV的治疗(每3周1个疗程,每个疗程1.8 mg/kg),ORR达53%(8例),其中7例PET转阴性,1例达部分缓解(PR)。
    13例患者进行了ASCT,在可评估的8例患者中,分别有4例和l例达cR和PR。Gopal等对复发难治HL患者进行了一项Ⅱ期临床试验评价BV的疗效和安全性。102例ASCT后复发的HL,移植后中位复发时间6.7个月(0~131个月)。
    患者接受16个疗程的标准剂量的BV单药治疗,ORR达75%(76例),其中CR达33%(34例):主要不良反应为周围神经病变、恶心、疲劳、粒细胞缺乏和腹泻。中位随访32.7个月(1.8~49-3个月),中位OS为40.5个月(1.8~48。3个月),其中CR、部分缓解(PR)(42例)、疾病稳定(22例)和进展者(3例)的中位OS分别为没有达到、31,6个月、20.6个月和10.2个月,此研究的Ⅲ期临床试验值得进一步期待。 
3.4.2帕比司他
    复发难治cHL的标准治疗是在有效的挽救方案后ASCT。挽救ICE方案CR率26%,6l%。MD Anderson癌症中心帕比司他(小分子组蛋白去乙酰酶抑制剂)联合ICE治疗复发难治HL的I期临床试验数据令人鼓舞,23例经ABVD方案治疗失败的HL患者,中位年龄31岁(19~60岁),其中21例可评估,ORR达86%,CR率高达71%,主要的不良反应是贫血、粒缺和血小板减低。诱导缓解的患者均行ASCT,无一例采集和植入失败。 
3.4.3其他新药
    Locatelli等研究了P13K.8抑制剂TGR-1202联合BV在L-540、KM-H2和L-428三个不同HL细胞株作用,发现两药联合能协同诱导细胞G2/M期阻滞和凋亡,这为两药联合治疗复发难治HL提供了强有力的理论基础。
    Janku等进行了一项哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(roTOR)抑制剂西罗莫司(每日4 mg/d,28 d为1个疗程)联合组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂伏立诺他治疗复发难治HL的I期临床试验,共16例患者,先前经历中位为6.5种方案的化疗,其中ASCT有15例,ASCT和异基因造血干细胞移植者4例。
    中位年龄33岁,中位随访3.2个月,15例患者脱氧葡萄糖(FDG)摄取值下降,ORR达44%(7例),CR和PR者分别为2例和5例。此临床试验治疗重度复发难治IlL取得良好的前期效果,后期试验值得进一步期待。另外,集落刺激因子-f受体抑制剂JNJ-40346527在复发难治HL的I期研究也显示很好的耐受性和一定疗效。