500136491206 丛生蛋白:癌症靶向治疗的细胞保护蛋白_
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丛生蛋白:癌症靶向治疗的细胞保护蛋白
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2013/10/14 14:45:09
    英国哥伦比亚大学Martin Gleave率领的科研团队报告了一种伴侣分子—丛生蛋白(GLU)和热休克蛋白27(HSP27)可成为癌症治疗的靶点。通常,伴侣分子,包括热体克蛋白都有保护细胞免受应激引起的蛋白质损害,并且能充当遗传缓冲器。因为伴侣分子在细胞应激、信号和转录调控网络方面有很多作用,而这些作用与癌症的演进和对治疗的抵抗有关,所以选择伴侣分子为靶点成为一种合理的治疗策略。
CLU和HSP-27对治疗的抵抗性有正调节作用,而且能够抑制治疗导致的细胞死亡。分泌型GLU(sCLU)即睾酮抑制前列腺信息2系应激诱导产生的伴侣分子,也具有多种功能。sCLU在人类多数组织和体液中均有表达。CLU基因是一单拷贝基因,位于染色体8p21-p12处,编码两种分泌亚型sCLU-1和sCLU-2。虽然sCLU有细胞保护和抗凋亡作用,但凋亡前的剪接变异体也已被发现。sCLU的细胞保护作用能够抵抗性激素撤退、放射性损伤、细胞毒化疗方法和生物制剂所诱导的凋亡。据信sCLU功能像小的热休克蛋白和伴侣分子(?),并且能够在细胞应激状态下使蛋白质构象稳定。sCLU与应激细胞表面受体结合,抑制前凋亡信号的转导。它也能在NF-КB核内转活增加的情况下压制NF-КB调控的基因表达,从而促进前列腺癌细胞的生存。
人类LNCaP前列腺癌细胞经雄激素剥夺治疗或化疗后, sCLU的过表达导致了癌的演进,提示sCLU作为一种抗凋亡基因,其表达能被治疗压力上调,并且引起治疗抵抗。
sCLU本身并不是药物的适宜靶点,故针对它的治疗必须在mRNA水平上进行。作者以CLU的第二外显子(组织内半衰期为7天)翻译起始点为靶点,合成了一段反义寡核甘酸(OGX-011或库司替森)。在针对前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和其他癌症的预临床实验中,库司替森通过抑制sCLU的表达、增高凋亡率而使化疗、放疗和雄激素剥夺疗法的效能改善。超过300名患者在一期和二期临床试验中使用了库司替森。最佳静脉用药量为640mg,通过在前列腺癌根治术前使用,证实此药靶向性较好,可使凋亡指数由7.1 %提升到 21.2%。第二期临床试验准备以去势抵抗性前列腺癌(CRPC)为观察对象。81名初次接受化疗的CRPC患者被予以多西紫杉醇或多西紫杉醇联合库司替森治疗。联合疗法中sCLU下降率为18%,而多西紫杉醇疗法的下降率只有8%。联合疗法的总存活数中位数为23.8个月,而多西紫杉醇疗法此数值为16.9个月。
在另一项针对多西紫杉醇治疗后复发的CRPC患者的二期临床试验中,无论多西紫杉醇还是盐酸米托蒽醌在联用库司替森后均使PSA下降率超过30%(多西紫杉醇-库司替森疗法为55%,盐酸米托蒽醌-库司替森疗法为32%),提示库司替森在治疗耐药型CRPC的方面发挥了关键作用。以HSP-27为靶点的反义寡核甘酸正处于第二期临床试验中。