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发现抗肿瘤免疫疗法失败的祸根
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2010/11/16 22:18:25

编者点评
  过去几十年,生命科学家一直尝试利用人体自身的免疫系统来杀死或减少肿瘤,例如各种肿瘤疫苗的研发,但种种努力均以收效甚微或者失败而告终。其中的可能原因是肿瘤的间质微环境存在一些特殊细胞构成了抗肿瘤免疫系统,抵抗肿瘤疫苗的效应。《Science》2010年11月5日刊登来自英国免疫学家Douglas T. Fearon博士课题小组的研究成果,发现人类肿瘤中表达一类特殊的间质细胞:成纤维细胞激活蛋白α(FAP-α)细胞。该类细胞能够抑制身体的免疫细胞去攻击癌细胞(抗肿瘤免疫),从而维持或加速了肿瘤生长。该研究在转基因动物上发现,减少或破坏FAP-α表达能够激活免疫系统(例如增加IFN-γ和TNF-α释放),让肺癌胰腺癌失去抵抗力并被免疫系统杀死。因此FAPα成为肿瘤免疫防治的新靶标,有助于改善肿瘤疫苗的疗效。目前并不清楚具体的分子机制。

背景知识
肿瘤微环境 (tumor microenvironment)
  肿瘤微环境是一个复杂的综合系统,有别于正常细胞与其周围组织所形成的微环境。它由许多基质细胞组成,包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞以及一些血管细胞等.。这些细胞可以被肿瘤细胞诱导,在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子以及基质降解酶,有利于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影响。组织缺氧和酸中毒、间质高压形成,大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征。

成纤维细胞激活蛋白α(fibroblast activation protein–α)
  FAPα是肿瘤相关成纤维细胞特异性表达的一种表面抗原,具有二肽基肽酶和胶原酶活性,在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。故以FAPα作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。

肿瘤免疫(tumor immunology)
  是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系,机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分,通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答,可以达到诊断和治疗肿瘤的目的,但这方面研究没有取得明显的进展。

肿瘤疫苗(tumor vaccine)
  肿瘤疫苗,是通过利用肿瘤细胞相关抗原,来唤醒人体针对癌症的免疫系统。现在最流行的肿瘤疫苗方案都需要先发现和确认肿瘤细胞相关抗原。这些抗原,现在有数百种之多。正在进行中的临床试验中,差不多一半要涉及到一种或多种抗原。可惜,这些抗原只能激发起微弱的免疫系统反应。如果要产生大量针对肿瘤细胞相关抗原的T细胞,不仅仅需要合适的抗原,还需要多种刺激信号的配合;没有这些信号,就会发生T细胞的失活和外周耐受的现象。于是,新的抗原试验,都采用了各种免疫刺激分子,以加大免疫系统的反馈。美国食品及药品管理局(FDA)一个顾问委员会全票通过了允许默沙东公司(Merck)宫颈癌疫苗上市的建议。美国Dendreon公司的前列腺癌疫苗provenges成为第一个获得FDA许可的肿瘤疫苗。

肿瘤疫苗-细胞介导
  通过细胞介导引入抗原是一种很好的方法。它利用的是抗原呈递细胞,主要是树突细胞。目的抗原先导入这些细胞,然后把含有抗原的树突细胞导入癌症病人体内。随着更多更好的抗原呈递细胞被科学家发现,而且通过细胞因子(如GM-CSF)来激活这些细胞,优化抗体表达的机理也越来越清楚。借助细胞介导,美国Dendreon公司的前列腺癌疫苗provenges有望成为第一个获得FDA(美国食品和药物管理局)许可的肿瘤疫苗。他们在2008年10月公布的Ⅲ期临床数据中称,该疫苗可降低20%的死亡风险(具体参见动态版过去报道:NEJM全文解读:首次证明免疫疫苗治疗癌症可行。也就是在五年前,又发现了一个新的问题—在肿瘤微环境中存在着活跃的免疫抑制。肿瘤细胞一直以来都被怀疑会通过不表达表面抗原等方式来逃避免疫检测。事实上,“逃避”并不是肿瘤细胞所拥有的全部能力,它还能刺激调节T细胞或者“雇佣”来自骨髓的抑制性细胞,诱导产生免疫抑制。于是,事情变得更加麻烦,不得不想办法去中和这种免疫抑制,让疫苗真正的发挥作用。

肿瘤疫苗-病毒抗原
  有些肿瘤会表达病毒抗原,比如宫颈癌和某些黑色素瘤,免疫疗法可以采用经典的,类似对付天花、骨髓灰质炎(小儿麻痹症)一样的预防性疫苗。在这种情况下,癌细胞会过度表达一种特定的内源性表面抗体,从而引发被动免疫,在一定程度上控制肿瘤。主动免疫,走的是另外一条道路。肿瘤组织上的抗原,可能是专一性的,也可能是非专一性的。免疫系统受到一个或者多个这样的抗原刺激,会产生响应,这就是主动免疫。通过两种方式可以实现积极免疫——多肽/蛋白质疫苗和细胞疫苗。多肽/蛋白质疫苗又能分为两种:第一种利用在某种或者某类肿瘤中普遍存在的多肽/蛋白质抗体,这些蛋白质可以直接注射或者通过一些微生物媒介导入病灶引发免疫反应;第二种是从病人体内分离出抗原,然后将改装后可以促发免疫系统的抗原重新导回病人体内。
  细胞疫苗分为外源性和内源性。外源性细胞疫苗,又叫“成品”疫苗,来自采集到的肿瘤样品,它们往往含有可能的肿瘤抗原;内源性细胞疫苗,来自病人自身的肿瘤组织,经过体外改装后导回病人体内。和细胞疫苗相比,多肽/蛋白质疫苗和已有的为传染性疾病设计的疫苗更加类似。这一点是一个很大的优势,这类疫苗体系已经在临床上运用数十年。肿瘤疫苗在所有商业研发的抗癌药物中只占很小的比例,大概只有20%。在现代的肿瘤疫苗开始研发的20多年间,没有一个得到FDA的认可,在全世界范围内,也只有5个疫苗得到了俄罗斯、加拿大、欧洲、韩国和巴西的批准。迄今,已有超过7000人参加癌症免疫疗法的试验,但是所有的试验药剂,即使在早期试验中表现喜人,但都止步在Ⅲ期临床试验。