896346670833 AML白血病治疗的专家指导_
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AML白血病治疗的专家指导
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2010/10/28 0:13:16
为使广大临床医生在急性髓系白血病(AML)治疗中有所参考,将AML的治疗进一步规范化,提高我国AML的整体治疗水平,中华医学会血液学分会白血病学组分别于2009年2月14日和2009年3月14口两次邀请国内在各自血液病学研究中富有声望的多名专家讨论、制定了我国AML治疗指南,征求了全国各省市近50位号家的意见。该共识参考美国癌症综合网(NCCN)的观点及我国相关专家发表的一些有代表性的文章,结合我围一些特有药物(如高三尖杉酯碱)的治疗经验。现将AML治疗的专家共识第一部分(除外急性早幼粒细胞白血病的治疗)内容介绍如下,希望能对广大临床血液学工作者有所帮助。
一、年龄<60岁,无前驱血液病史患者的治疗
(一)诱导治疗阶段
1.诱导治疗方案:建议采用标准的诱导缓解方案,主要包括:
①含阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类药物[包括柔红霉素(DNR)、或4-去甲氧柔红霉素(IDA)等]和蒽醌类药物的方案(即DA 3十7方案);②Ara-C加高三尖杉酯碱(HHT)方案(HA);③以HA+蒽环类药物组成的方案,如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克掩霉素)等。
(1)标准剂量诱导方案:Ara-C (100~200 mg·m-2·d-1×7 d)+蒽环类或蒽醌类3 d(7+3方案),或+HHT 7(或3)d,可能需2个疗程。
(2)含中、大剂量Ara.C的诱导治疗方案:中剂量Ara—C1.0—2.0 g/m2每12h 1次×6次,+蒽环和(或)蒽醌类或HHT。DNR40~45mg·m-2·d-1。x3 d,阿克拉霉素20mg/d×7 d,IDA8—12mg·m-2·d-1×3 d,HHT 2.0~2.5 mg·m-2·d-1×7 d(或4 mg·m-2·d-1×3 d),米托蒽醌6~10mg·m-2·d-1×3 d。
2.诱导治疗过程中治疗方案的调整:诱导治疗过程中根据化疗后第7天(骨髓抑制期)和第2l天(血常规指标恢复期)骨髓象和血常规检查结果进行治疗方案的调整。
(1)标准剂量Ara—c诱导治疗患者的诱导后治疗:
①化疗后第7天检查骨髓象,如果存在明显的残留白血病细胞(≥lO%),可考虑进行双诱导治疗:a.标准剂量Ara-C+蒽环类等药物(可与第一个疗程不同,还可联合蒽醌类药物或吖啶类、HHT、鬼臼类等药物);b.中剂量Ara-C为基础的联合方案(如FLAG方案:氟达拉滨+Ara—C+G-CSF);c.小剂量化疗(如CAG方案:G—CSF+Ara—C+阿克拉霉索);d.也可不予治疗,单纯观察(尤其是在患者骨髓增生低下的情况下)。
残留白血病细胞<10%但无增生低下时可选用标准剂量Ara.C+蒽环类等(可与第1个疗程不同)药物继续化疗;还可联合蒽醌类药物和(或)吖啶类、HHT、鬼臼类等(可与第1个疗程不同)药物,或等待恢复。
残留自血病细胞<10%且骨髓增生低下时可不再化疗,等待骨髓象和血常规的恢复,此时可给予G—CSF,建议用量为:5ug·kg-2·d-1。(或300ug/d)。
②骨髓恢复期治疗方案的选择:化疗后第2l天复查骨髓象和血常规,根据检杏结果选择治疗方案。a.完全缓解,进入缓解后治疗;b.幼稚细胞比例下降不足60%的患者,按诱导失败对待;c.未取得完全缓解,但幼稚细胞比例下降超过60%的患者可重复原方案1个疗程;d.增生低下。残留白血病细胞<l0%时等待骨髓象和血常规恢复;残留白血病细胞≥l0%时可考虑下一步治疗(参考双诱导治疗方案或按诱导治疗失败对待)。
(2)含中、大剂量Ara.C方案诱导治疗患者的诱导后治疗:
①骨髓抑制期治疗方案的选择:化疗后第7天复查骨髓象和血常规,根据检查结果选择治疗方案:a.存在明显的残留白血病细胞(≥10%)时按诱导失败对待;b.残留白血病细胞<10%,但无增生低下时可用小剂量阿糖胞苷预激治疗或
等待恢复;c.增生低下,残留自血病细胞<10%时,等待恢复。
②恢复期治疗方案的选择:化疗后第2l天复查骨髓象和血常规,根据复查结果选择治疗方案:a.完全缓解,进入缓解后治疗;b.骨髓象和血常规指标已恢复,但末达到部分缓解标准的,按诱导失败对待;c.骨髓恢复,达部分缓解,可换
用标准剂量化疗方案(也可重复原方案1个疗程);d.骨髓增生低下,残留自血病细胞<l0%时,等待恢复;残留自血病细胞≥lO%时。可考虑下一步治疗(按治疗失败对待)。
(二)AML完全缓解后治疗方案的选择
1.按遗传学预后分组治疗:
(1)细胞遗传学或分子遗传学预后良好组:①多疗程的中、大剂量Ara-C单药治疗:a.大剂量Ara-C单药治疗:Ara-C3g/m2每12 h 1次×6—8次,3~4个疗程,其后可再给予适当的标准剂量巩固化疗;b.中剂量Ara—C治疗:Ara-C 1.0~
2.0g/m2,每12 h 1次×6—8次,以此为基础与蒽环或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类等药物联合应用,2—3个疗程后可行标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。,②l一2个疗程含中、大剂量Ara-C方案巩固,继而行自体造血干细胞移植。③标准剂量化疔:缓解后总化疗周期≥6个疗程。
(2)细胞遗传学或分子遗传学异常预后中等组:①l一2个疗程大剂量Ara-C或中剂量Ara—C为基础的联合化疗方案(可与蒽环、蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类等药物联合),也可采用标准剂量化疗方案巩同治疗,继而行配型相合供者异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植。②多疗程的中、大剂量Ara-C治疗:a.大剂量Ara—C 3—4个疗程,单药应用,其后可再给予适当的标准剂量巩固化疔.b.中剂量Ara-C与蒽环或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类等药
物联合应用,2~3个疗程后可行标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。③标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。
(3)细胞遗传学、分子遗传学异常预后不良组:可行异基因造血千细胞移植。寻找供者期间可行至少1个疗程的中、大剂最Ara—C化疗或标准剂量化疗,有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
(4)没有条件进行染色体核型及分子遗传学检查、无法进行危险度分组者:①采用多疗程的中、大剂量Ara-C治疗:a.大剂量Ara-C 3—4个疗程,单药应用,其后可再予以适当的标准剂量巩固化疗;b.中剂量Ara一C为基础的方案,可与蒽环或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类吖啶类等药物联合应用,2—3个疗程后可行标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。②配型相合同胞供体的异基因造血干细胞移植。③标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。
(三)诱导治疗失败患者治疗方案的选择
1.标准剂量Ara—C诱导治疗组:用标准剂量治疗无效的患者可采用以下几种方案:①大剂量Ara—c再诱导或中剂量Ara—C为基础联合化疗方案(如FLAG方案或联合葸环、蒽醌类等药物的方案)再诱导;②二线药物再诱导治疗;③对有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;④行配型相合的异基因造血干细胞移植(二线方案达完全缓解后再移植或直接移植);⑤无条件进行临床试验、等待供者的患者可行中、大剂量Ara—C治疗;⑥支持治疗。
2.中、大剂量Ara—c诱导治疗组:对于此组患者可采用①二线药物再诱导治疗;②有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;③有配型相合供者的患者可行造血干细胞移植(二线方案达CR后再移植或直接移植);④支持治疗。
二、年龄<60岁,有前驱血液病史或属治疗相关性AML患者的治疗
(一)诱导治疗
1.与无前驱血液病史的患者诱导治疗方案相似。
2.新药临床试验:有条件的单位可行新临床试验,可与标准剂量化疗或小剂量化疗治疗联合。
3.有造血干细胞供者来源的患者可行异基因造血干细胞移植。
(二)完全缓解后治疗
1.适当巩固治疗后行异基因造血干细胞移植。
2.无造血干细胞供者来源的患者进行其他一些巩固治疗:①可进入新药临床试验;②采用3~4个疗程大剂量Ara-C或中剂量Ara—C为基础的联合化疗方案(与蒽环或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类等药物联合应用)2—3个疗
程后可行标准剂量巩固治疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。
三、年龄≥60岁AML患者的诱导治疗
(一)年龄≥60~75岁患者的治疗
1.临床一般情况较好者(PS≤2):应尽量获得细胞遗传学资料。对此组患者选用:①标准剂量Ara-C(100一200mg·m-2·d-1×7 d)加蒽环类(IDA或DNR等)或米托蒽醌(即7+3方案),可能需2个疗程;②Ara-C和HHT的方案(HA);③小剂量化疗,如小剂量Ara—C为基础的方案——CAG、CHG;、CMG;等(C:阿糖胞苷、A:阿克拉霉素、H:高三尖杉酯碱、M:米托蒽醌);④可采用新药临床试验;⑤支持治疗。
2.临床一般情况较差者(PS>2):可采用小剂量化疗(如小剂量Ara—c为基础的联合化疗方案——CAG、CHG、CMG等或口服羟基脲控制白细胞计数),或支持治疗。
C-CSF建议用量为5ug·kg-2·d-1或300ug/d)。(
(二)年龄≥75岁或有严重非血液学合并症患者的治疗
1.新药临床试验。
2.小剂量化疗,如小剂量Ara-C为基础的联合化疗方案(CAG、CHG等)或口服羟基脲控制白细胞数。白细胞计数高者,小剂量化疗的同时不加G—CSF。
3.支持治疗。
四、标准剂量阿糖胞苷为基础的方案诱导治疗后骨髓情况监测(年龄≥60岁)及对策
1.骨髓抑制期(化疔后第7天复查骨髓):如仍存在明显的残留白血病细胞(≥lO%),按诱导失败对待。此时可采用:①进入临床试验(包括减低预处理剂量的异基因造血于细胞移植);②最好的支持治疗。残留白血病细胞<lO%,但无增生低下时可采用:①标准剂量Ara—C加蒽环类(IDA或DNR)、蒽醌类、高三尖杉酯碱、鬼臼类或吖啶类(AMSA)等药物;②有造血干细胞供者来源,属于临床试验组患者行减低预处理剂量的异基因造血十细胞移植;③等待恢复。残留白血病细胞<lO%且增生低下时不予处理,等待骨髓恢复。
2.骨髓恢复期(化疗后第2l天复查骨髓象和血常规):如果患者完全缓解.则进入缓解后治疗。如患者幼稚细胞比例下降不足60%,按诱导失败对待。患者未达完全缓解,但幼稚细胞比例下降超过60%,可给予原方案治疗1个疗程。患者骨髓增生低下,残留白血病细胞<1O%时,等待恢复;患者骨髓细胞增生低下,残留白血病细胞≥lO%时,可考虑下一步治疗:①标准剂量Ara-C+蒽环类或蒽醌类、高三尖杉酯碱、鬼臼类或吖啶类(AMSA)等药物(可与第一阶段治疗不同);②小剂量化疗(如CAG方案等);③观察,等待骨髓恢复。
五、完全缓解后(年龄≥60岁)患者的治疗选择
1.标准剂量Ara—C为基础的方案巩固强化:Ara.C 75一100 mg·m-2·d-1~×5—7 d,可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或米托蒽醌等)、吖啶类、鬼臼类、高三尖杉酯碱等联合,周期性进行。缓解后总化疗周期2—4个疗程。
2.小剂量Ara—C方案化疗:一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率≥70 mL/min)、染色体核型正常或预后较好的核型异常患者可接受Ara—C 1.0~2.0 g·m-2·d-1×4~6d,1—2个疗程。后改为标准剂量方案治疗,缓解后总化疗周
期2—4个疗程。
3.新药临床试验。
4.减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植。
六、诱导治疗火败患者(年龄≥60岁)的治疗
对于诱导治疗失败的患者可进行新药的临床试验,减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植或支持治疗。
七、AML患者中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断、预防和治疗
AML患者CNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),发生率一般<3%。参考NCCN的意见,不建议在诊断时即对无症状的患者行腰穿检查。有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查,排除神经系统出血或感染。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起,可通过白细胞分离等降低白细胞数量的措施解决。若体征不清楚、无颅内出血的证据,可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行
腰椎穿刺。脑脊液中发现白血病细胞者,应在全身化疗的同时鞘注Ara—C和甲氨蝶呤。若症状持续存在,脑脊液无异常,应复查。
已达完全缓解的患者,尤其是治疗前WBC≥100×109/L或单核细胞白血病(AML-M4和M5)患者,建议行腰椎穿刺、鞘注化疗药物1次,以进行CNSL的筛查。
(一)诊断时有症状、脑脊液检查阳性患者的处理
1.无局部神经损伤患者的处理:对无局部损伤的患者可鞘注化疔药物,每周2次,直至腑脊液正常,以后每周1次,共用4—6周。
2.局部神经损伤和(或)放射线检查发现引起神经病变的绿色瘤患者的处理:主张采用放射治疗,若采用鞘注化疗药物,则每周2次,直至脑脊液止常,以后每周1次,共4~6周。
(二)第1次完全缓解后脑脊液检查阳性但无症状患者的处理
对无症状但脑脊液检查阳性的患者应给予化疗药物鞘注,每周2次,直至脑脊液正常。若患者接受大剂量Ara—C治疗(可以配合化疗药物、鞘注),应定期查脑脊液。直至恢复正常。以后每周1次,共4—6周。
(三)第1次完全缓解后脑脊液检查阴性患者的处理
WBC≥100×109/L或AML—M4和M5患者。每个疗程鞘注化疗药物l一2次,共4—6次(采用大剂量Ara—C治疗者可以减少腰椎穿刺次数)。其余患者不再特别强调腰椎穿刺、鞘注化疗药物的次数。
八、AML的预后和分层因素
(一)初诊患者需进行检查和评估的指标
1.病史采集及重要体征:年龄;此前有无血液病史(主要指MDS、MPD等);是否为治疗相关性(包括放疗、化疗);有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能);有无髓外浸润(主要指CNSL)。
2.实验室检查:血常规;骨髓细胞形态学;细胞遗传学;c-kit、FLT3一ITD、NPMl基因突变检测;细胞免疫分型。
3.诱导化疗疗效评估:诱导1个疗程后骨髓原始细胞数(参阅前面的标准);达到完全缓解的时间;脑脊液检查。
(二)根据上述各参数进行AML的预后分组和危险度分级
1.AML不良预后凶素:年龄≥60岁;此前有骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性疾病病史;治疗相关性或继发性AML;高白细胞(≥100×109/L);合并CNSL;伴有预后差的染色体核型或分子生物学标志;诱导化疗2个疗程未达完全缓解(再评估指征)。
(三)主要根据细胞遗传学或分子学指标进行危险度分级
1.年龄≥60岁者:t(15;17)属良好核型;累及≥3种染色体的复杂异常核型预后不良;染色体异常<3种、无论是否具有5、7、3q的异常,和正常核犁一样,均属中等预后。
2.年龄<60岁者:预后好的是inv(16)、t(8;21)、t(16;16),正常核型伴有孤立的NPMl突变。预后中等的是正常核型、孤立的+8、孤立的t(9;11)、其它异常、t(8;21)或inv(16)伴有C—KIT突变。预后差的是复杂核型(≥3种)一5、一7、5q一、7q一、llq23异常,除外t(9;11)、inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)以及正常核型伴有单独的FLT3-ITD。