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DNA修复机制的新发现
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2011/3/18 10:03:34
    科学日报-隐没在它的双螺旋结构中,DNA拥有,指挥着发生在细胞里的、对于生命来说是必要的,所有进程的化学蓝图。因此,修复DNA损伤和保持DNA的完整性是细胞的首要目标之一。

范德堡大学、宾夕法尼亚州立大学和匹兹堡大学的研究人员已经发现,一条根本性的新途径,DNA修复酶能够检测、修复在化学碱基上的损伤,这些碱基构成了遗传信息的“字母”(补充,当然这些不是真正的字母,而是化学组构)。这项研究报道在《自然》杂志10月3日的提前在线公开出版物上。
“普遍的信条,那即是DNA是‘坚固的’-非常的稳定,”生物科学的副教授,主持这项研究的Brandt Tichman说到,“事实上,DNA是高度活化状态的。”
在适宜的一天里,在人体细胞的DNA有1百万的碱基被破坏。这些损害,是细胞里正常化学活动、辐射和毒素暴露联合作用下导致的,这些环境来源有抽烟、烤炙食品以及工业废物。
“在原子水平上理解蛋白质-DNA相互作用是重要的,因为它提供了一个清晰的起点用于设计药物,通过非常特别的方式,增加或中断这些相互作用的药物,”Eichman说道,“因此,这将改善许多种类疾病的治疗手段,包括(某些)癌症。”
这个新发现的机制,检测和修复了一种常见的称为烷基化的DNA损坏形式。许多的环境毒素和化疗药物都是能够攻击DNA的烷(基)化剂。
如果DNA碱基被烷基化了,它就形成了一个“缺陷”,扭曲了分子的形状,足以阻碍成功的复制。如果“缺陷”发生在一个基因上,这个基因就可能失去功能。更糟的是,存在几十个不同类型的DNA碱基烷基化,他们中的每一个对于复制来说,影响是不一样的。
所有的有机体已进化了一种修复这种损伤的方法,称之为碱基切除修复。在碱基切除修复中,一种叫做DNA糖基化酶的特殊酶,沿着DNA分子游走,扫描这些“缺陷”。一旦他们碰到一个缺陷,他们就会打开碱基对键,从DNA双螺旋中翻转出受损的碱基。这种酶含有一个特别形状的袋子,将受损碱基固定在所在位置,在无损骨架的条件下,同时分离受损基因。这样就在DNA中留下一个缺口(称为脱碱基位点),有另一组酶修复。
人类的细胞含有单一的糖基化酶,能修复烷基化的碱基,称之为AAG。它特异性地用来检测和删除,因结合了体内的高度活化、被氧化的脂类化合物而受损的“亚乙烯基腺嘌呤化”的碱基。但是,AAG也可操作其他类型的烷基化损伤。但是,许多细菌有几个类型糖基化酶,去操作不同类型的损伤。
“通过研究AAG,绘出这种糖基化酶是如何识别不同类型烷基化损坏的全貌是困难的,因为它能识别太多的烷基化损伤了,”Eichman说到,“因此,我们研究了细菌的糖基化酶,从另一视角,了解检测和修复过程。”那就是他们如何发现细菌糖基化酶AlKD,以及它的独特的检测和删除统筹程式。所有已知的糖基化酶基本上都以同样的模式工作着:他们翻转出受损碱基,将其固定在特定的口袋里,同时将其切除。AlKD,相比之下,不但迫使受损的碱基,而且迫使和其配对的碱基,翻转至双螺旋结构的外部来。这似乎这样起作用的,因为这种酶只能在一个获得额外正电荷的受损碱基上工作,同时也使得其他碱基不稳定。如果单独拿出来,受损的碱基会自动地分离。但是,AlKD加速了这一进程大约100倍。Eichman推测这种酶也停留在原来的位置、吸引其他的修复酶至该位点。
AlKD有一个分子结构,极大的不同于其他已知的DNA结合蛋白或酶。但是,它的结构可能非常相似与叫做DNA依赖激酶的另一类别的酶。这些都是非常大的分子,拥有一个小的活性中心,扮演着调节细胞反应,应对DNA损伤。AlKD用几个杆状的螺旋结构叫做HEAT重复单位去抓住DNA。类似的结构也在DNA依赖激酶的部分中被发现,这部分在激酶中作用不明,这一情况引出了一种可能性:它们在DNA修复中扮演着另外的、未被知晓的角色。
这种新的修复机制,也证明是理解修复酶识别、修复有毒性和致突变的缺陷,这类途径的不同点的关键所在。那是重要的,因为修复机制遗漏的致突变的缺陷会被复制到子细胞中;然而,删除有毒性的缺陷,却仅限于在原始细胞中,故它能传播。
Eichman指出,理解这些不同,能够寻找更有效的化学药物。这些药物都是有着很强的烷化剂,能够诱导癌症患者DNA的缺陷。因为癌细胞复制自身比机体里的正常细胞要快很多,烷化剂能够优先地杀死它们。但是,除了有毒性的缺陷可以杀死细胞外,这种烷化剂也能制造引起突变的缺陷,那会引入附加的并发症。另外,这些药物的有效率是较低的,因为他们起作用与机体里的修复机制相冲突。如果可能,设计一种化学药物能占主导优势地制造有毒性的缺陷,当然,它应该更加的有效,而且有更少有害的副作用。或者,如果我们理解了糖基化酶是如何识别烷基化损坏,设计一种药物,能特异性地抑制有毒缺陷的修复,而不是抑制致突变缺陷的修复,这是有可能的。

本研究由范德堡大学研究生Emily H. Rubinson和A.S. Prakasha Gowda,宾夕法尼亚州立大学医学院的Thomas E. Spratt以及匹兹堡大学的Barry Gold完成,受美国抗癌协会、国家卫生署以及美国能源部资助。
(丁香)