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第13届国际多发性骨髓瘤会议纪要
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2011/7/16 2:31:07
       第13届国际多发性骨髓瘤会议于2011年5月3日—7日在法国巴黎卢浮宫环行大厅举行,来自世界各地的参会代表共2498名,其中医师2078名。会议就多发性骨髓瘤(MM)的分子遗传学、浆细胞生物学、骨髓瘤继发第二肿瘤、新药与治疗策略等多个主题进行了大会专题发言与讨论。现将会议的主要内容简要介绍如下:

       在过去的数十年间,我们对MM的认识有了长足的进步,尤其是在其分子特征方面,微小RNA(miRNA)的研究将有助于我们更深入的理解MM的发生。miRNA是一类短小的非编码蛋白质RNA的总称,其可参与靶基因的转录后调节,可作为主要调节因子出现在多种生理、病理过程以及肿瘤的发生中。在肿瘤中,抑癌基因p53常因突变或缺失而失活。p53作为一个强有力的转录因子,可在多种应激条件下被激活,从而诱导细胞周期的停滞、衰老或凋亡。大量报道显示治疗性诱导p53活化可用于血液系统恶性肿瘤的治疗,其中MM是一种浆细胞恶性增生性疾病,并有着较高的发病率和死亡率,MM是从一种良性病变即意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)发展而来。MGUS通常在数年内无明显进展,无需治疗。然而,在未知原因下,这种良性病变会以每年约1%的比率进展为MM,在MGUS和大多数无症状MM病例中P53均为野生型。p53的调节机制虽在分子水平上尚未完全阐明,而其活化可抑制肿瘤进展这一点已被证实,重要的是需了解MM肿瘤细胞的p53丧失功能的机制。有报道发现miRNA可被p53反式激活,另有发现miRNA作用于p53和/或p53调节通路,因而直接和/或间接影响其活性。miRNA是p53基因的正性调节因子,它们的表达下调在MM的发展中起到关键作用。这些miRNA在细胞中的异常表达直接影响p53活化效果进而关系到MM的发生与发展,也为治疗开辟了新思路。

       在骨髓瘤的侵袭性进展中,骨髓微环境起到关键作用。而骨髓瘤微环境调控的核心是骨髓瘤细胞与机体正常细胞(如内皮细胞、基质细胞、破骨细胞等)之间的相互作用,这主要通过细胞生长因子(MGFs)、趋化因子等能激活信号通路的可溶性蛋白来实现。目前已发现了MM细胞生长因子包括白介素6(IL6)、胰岛素生长因子I (IGF1)等, IGF1受体(IGF1R)在正常浆细胞中并不表达,而在约50%新诊断的MM病人浆细胞中异常表达。IGF1R基因的表达在有着t(4;14)染色体易位或细胞周期异常的患者中明显增高,这是预示预后不良的一个强有力因子。IGF1可由MM细胞自身生成,也可由破骨细胞生成。由肿瘤环境产生的细胞转导信号为MM细胞的生存及复制创造了条件,对此转导信号的深入理解与掌握有助于更佳治疗策略的制定。

       表观遗传学是指DNA的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因的表达发生了变化并可遗传。这些变化在正常生理现象中发挥着对基因的修复作用,肿瘤细胞在表观遗传水平具有全基因组的失常,包括广泛的低甲基化、启动子特异性高甲基化、组蛋白脱乙酰化、miRNA的广泛下调等。与遗传学改变不同,表观遗传变化是潜在可逆的,因此也是新型治疗策略必然的选择。在MM中有一些基因呈高甲基化,而应用DNA甲基化抑制剂后其得以重新表达,提示表观遗传变化的可逆性。5’氮胞苷对DNA甲基化的抑制已被证实可促进MM细胞凋亡。5-氮杂-2′-脱氧胞苷,即地西他滨(DAC),也显示可在MM及白血病中分别诱导p21与p38介导的G1期与G2/M期的细胞凋亡。针对表观遗传学药物不仅有望作为单药应用,还可与常规化疗药物联合应用,这样可同时作用于MM细胞与肿瘤微环境。

       溶骨性骨病是MM的主要特征,70%-80%的患者在诊断时有溶骨性损害,90%的MM在疾病过程中有溶骨性损害,10%-15%在诊断时有弥漫性骨量减少和骨质疏松。普通摄影仍然是评价MM患者骨病的金标准。在颅骨和骨盆等扁骨中普通X线表现为典型的缺损,在长骨中表现形式可以从骨内膜的扇状病灶到分散的小的(<1cm)溶骨性损害,到多发的斑点影,再到大的毁坏性损害。这些损害与骨髓浆细胞的结节状占位导致全骨损害有关。溶骨性骨损害是诊断症状性MM的重要条件,需要治疗。然而,普通X线的局限性在于只有当30%的骨小梁损失时才能显示出溶骨性损害;接近20%的患者在诊断时表现为正常的X线片,且不能用来评估对治疗的反应,因为溶骨性损害很少显示出治愈的证据等。与普通摄影相比,CT的优点是在发现溶骨性改变上有更高的诊断敏感性,特别是在普通摄影不能清晰可见的部位,如肩胛骨、肋骨、胸骨,且在估计骨折风险和不稳定方面具有优越性。但CT的缺点是放射剂量高,比普通摄影高400倍。并且,应该注意静脉注射造影剂会造成严重肾功能不全,而MM患者本身肾功能不全较常见。MRI被广泛应用于检测MM骨病。在检测溶骨损害方面MRI比CT更敏感,更清晰显像;可以鉴别骨髓瘤和正常骨髓;可以精确显示脊髓和/或神经根受压,软组织侵犯,头颈部浆细胞瘤,股骨头缺血性坏死;更好的评价心肌淀粉样变性和/或软组织淀粉样物质沉积。MRI的另一个优点为可以发现骨髓浸润。PET/CT在多发性骨髓瘤中检测骨髓瘤累及方面的敏感性接近85%,特异性将近90%。联合脊髓和骨盆MRI及PET/CT,活动性骨髓瘤的检出率大于90%。在MRI不能发现的部位,PET/CT为骨髓瘤骨病的评估提供了补充信息。

       最近30年来,预防性使用双磷酸盐已成为多发性骨髓瘤的标准治疗。与安慰剂相比,氯磷酸盐和帕米磷酸盐都被证实能够显著降低骨骼相关事件的发生,并且也可获得更好的生存质量。当更强的唑来膦酸钠被发明时,它被证实同帕米磷酸盐90mg每月一次标准治疗疗效相当。8年前第一次报道了双磷酸盐引起的下颌骨坏死,这就导致了治疗指南修改为双磷酸盐只限于在治疗2年以内的初治骨髓瘤患者中使用。因此双磷酸盐的最佳剂量是多少这个问题急待于解决。Barenson等人比较了三种剂量唑来膦酸盐(0.4mg,2mg,4mg)(ZOL0.4,ZOL2,ZOL4)和帕米磷酸盐90mg(PAM90)每月一次的治疗。结果显示在骨骼相关事件或者骨痛评分中ZOL2,ZOL4和PAM90之间没有统计学差异,但是ZOL0.4显示了较低的疗效。Gimsing等人比较了PAM90和PAM30,发现他们在表现分级、发生第一次骨骼相关事件的时间、无病进展生存和总生存方面没有统计学差异。Morgan等人比较了氯磷酸盐(1600mg qd)和ZOL4,发现在无病进展生存和总生存方面,ZOL4更优越,关于骨骼相关事件的结果还没有发表。总之每月PAM30可被看作是预防性使用双磷酸盐最安全和最有效的治疗剂量。每月ZOL4输注比每天口服氯磷酸盐显示了更高的疗效和更好的生存质量。

       大剂量马法兰化疗后进行自体干细胞移植(auto SCT)被看作是标准治疗,然而相当多的患者仍有复发。13q14缺失(13q-),特别是伴有其他细胞遗传学异常的患者被认为预后不良,对这些患者进行进一步治疗很有必要。研究者开展了一项前瞻性多中心的临床试验来比较在13q-患者中大剂量马法兰200mg/m2 (HD Mel)联合低强度的异基因干细胞移植(allo SCT)与HD mel后进行自体干细胞移植(auto SCT)的疗效。2002年10月到2007年3月之间的199例患者被选入该试验,中位年龄53(范围30-60)岁,67%为Ⅲ期患者。126/199例患者(63%)进行了allo SCT,其中76例接受的是非亲缘供体干细胞;剩余73例患者统一接受了 auto SCT。治疗1年后接受allo SCT的患者完全缓解(CR)率(59%)高于auto SCT组(32%,p=0.03)。相似的总体反应率allo SCT组也明显较高(91% vs 86%,p=0.003)。引人注意的是缓解的深度与是否存在GVHD无关:62%CR Ⅱ-Ⅳ GVHD vs 58%CR 0-ⅠGVHD。Allo SCT 两年后的治疗相关死亡率为15/126(11.9%)。 auto SCT组中位随访时间41个月,allo SCT 组为34个月。2年无疾病进展生存率为 auto 47.7% vs allo 61.1%。特别是在高LDH和17q缺失伴有13q 缺失的的患者中allo的总体生存率都优于auto组。虽然我们的试验中大部分allo SCT是采用的无亲缘供者,治疗相关死亡率却与亲缘供者的死亡率相当。在一段比较近的随访时间内,allo SCT 的总体生存率要优于只进行auto SCT的患者。

       为了研究应用来那度胺(LEN)和地塞米松(DEX)进行重复治疗的复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者发生第二原发性恶性肿瘤(SPM)的风险,研究者对SPM发生率进行了分析:在MM-009/010的三期试验中,发现与安慰剂+Dex组相比,Len+Dex组有明显长的生存优势。然而,生存期更长的患者SPM的发生风险增加。尽管应用LEN进行维持治疗能够得以较好的耐受,但是一些患者仍可能发生SPM包括AML,MDS,ALL与HD以及实体瘤等。65岁以上人群中侵袭性肿瘤的发病率是2.1次/(100人•年)。但美国的研究者对MM-009/010的SPM风险重新进行评估,认为SPM风险未增加,所以RRMM患者LEN的治疗方案的优势仍然存在。

       硼替佐米是第一代可逆蛋白酶体抑制剂,单药或联合应用都具有很高的疗效,明显提高MM患者的生存期,作为一线治疗方案。然而,周围神经炎及剂量限制性毒性制约了其广泛应用。为提高MM患者生存,第二代蛋白酶体抑制剂包括Carfilzimib、salinosporamide、MLN9708、CEP18770及ONX0912已进入临床试验。Carfilzimib是最有效的蛋白酶体抑制剂。在I期临床试验中,Carfilzomib使用剂量是20mg/m2,每周第1、2天应用,连用3周,具有较好的耐受性及活性。II期003试验中,Carfizomib应用于复发难治患者,第一疗程应用20mg/m2,第2、3疗程应用27mg/m2,266名患者属于复发难治的MM,以前至少应用包括硼替佐米、沙利度胺或来那度胺的一线治疗。诊断时的中位时间是5.4年,所有的患者应用过硼替佐米。44%患者对硼替佐米反应差,88%患者对硼替佐米是难治或耐药的。这些反复治疗过的患者在Carfilzomb治疗后,24%患者获得PR,34%患者获得MR,69%患者获得SD。与以前治疗方案相比,对硼替佐米反应差患者应用此药后的缓解率明显提高(≥MR 31% vs 28%)。所有患者的平均无疾病进展时间(PFS)是3.7个月,其中已获得MR(8.1个月),PR(8.8个月)和VGPR(11.6个月)的患者结果更好。中位OS是15.5个月。患者耐受性好,3/4级周围神经病变发生率仅为10%。贫血及血小板减少可见,在使用此药物前给与低剂量地塞米松减少副反应。在II期004试验中,患者是应用硼替佐米治疗后的复发难治的MM,PR率是54%,包括29%的VGPR。目前,还没有达到中位DOR,与003试验相似,004试验也具有较好的耐受性。与硼替佐米相似,Carfilzomib对高危的染色体异常(del17、del13、t(4;14)或t(14;16)等)患者疗效明显。
 作者:首都医科大学附属北京朝阳医院(京西院区)血液与肿瘤科   陈世伦  
            北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心